면역항암제 약효가 낮은 이유를 밝혀냈다

2018년 노벨상 받은 면역항암제의 타깃 PD-1
인간·생쥐의 PD-1 아미노산 40% 넘게 달라
면역항암제 개발할때 새로운 생쥐모델로 실험해야

면역 세포인 T 세포(녹색)와 항원 제시 세포(보라색)가 서로 만났을 때, T 세포의 표면에 있는 PD-1이라는 단백질이 항원 제시 세포의 표면에 있는 PD-L1이라는 단백질과 붙어서 T 세포의 활동을 억제하는 모습을 3D 이미지로 보여주고 있다. UC 샌디에이고 엔푸 후이 박사 제공

[파이낸셜뉴스] 해외 연구진은 면역항암제 개발의 주요 표적인 특정 단백질 'PD-1'이 인간과 생쥐 사이에 큰 차이가 있다는 사실을 밝혀냈다. 즉, 기존에 인간과 생쥐가 가지고 있는 단백질 PD-1이 동일하다고 가정하고 진행됐던 연구들이 면역항암제의 효과를 정확하게 예측하지 못했던 이유를 알아낸 것이다.

캘리포니아대(UC) 샌디에이고와 중국 과학 아카데미 연구진은 2018년 노벨생리의학상 수상자들의 가정이 잘못됐다는 사실을 발견하고 이를 세계적 면역학 분야 학술지 '사이언스 면역학(Science Immunology)'에 5일 발표했다.

UC 샌디에이고 엔푸 후이 박사는 "이번에 PD-1의 예상치 못한 종 특이적 특징을 발견해 PD-1에 대한 더 나은 동물 모델을 개발할 수 있다"고 말했다.

지금까지 '프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)'이 암 치료의 주요 표적으로 여겨져 왔다. PD-1은 우리 몸의 면역 세포가 너무 과하게 활동하지 않도록 조절하는 역할을 하는 단백질이다.

2018년 노벨생리의학상 수상자였던 제임스 앨리슨 미국 텍사스대 MD앤더슨암센터 면역학 박사와 혼조 다스쿠 일본 교토대 분자면역학 명예교수는 암세포가 암세포를 공격하는 면역세포를 어떻게 무력화시키고 살아남는 과정을 밝혀냈었다. 면역세포가 제대로 활동하도록 스위치 역할을 하는 것이 '프로그램된 세포 사멸 단백질 1(PD-1)'이라는 것을 알아내고 이 스위치 기능을 풀어냈다. 이를 통해 암세포의 방해 공작을 뚫고 면역세포가 본래의 기능을 유지해 암을 제대로 공격하게 하는 이른바 면역항암제가 개발됐다.

면역항암제 개발에 중요한 역할을 하는 'PD-1'이라는 단백질에 대한 이해는 대부분 쥐 실험에 기반하고 있다. 하지만 연구진이 분석해보니 사람과 쥐의 PD-1 단백질은 서로 많이 달랐다. 사람과 쥐의 PD-1을 구성하는 아미노산 중 59.6%만 같았다. 나머지 40.4%는 다른 아미노산으로 구성돼 있었다.

면역 실험 결과, 사람의 PD-1이 쥐의 PD-1보다 더 강력하게 면역 반응을 억제했다. 이는 사람의 PD-1이 면역세포의 활성을 조절하는 PDL1, PDL2, Shp2 등의 다른 단백질들과 더 강하게 결합했기 때문이다.

연구진은 사람을 포함한 대부분의 포유류에서 발견되지만 쥐에게는 없는 특정한 아미노산 서열을 발견한 것이다. 즉, 이 서열이 쥐와 사람의 PD-1 기능 차이에 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.

또한 연구진은 쥐의 PD-1을 사람의 PD-1으로 바꾸었을 때, 쥐의 면역세포가 암세포를 공격하는 능력이 저해된다는 사실을 발견했다. 이는 쥐와 사람의 PD-1 단백질이 서로 다르게 작용한다는 것을 보여주며, 쥐 실험 결과를 인간에게 적용할 때 주의가 필요하다는 것을 시사한다.

연구진은 향후 다양한 종양 유형에 걸쳐 인간화된 환경에서 T 세포의 항암 활성에 대한 PD-1의 영향을 평가할 예정이다.
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monarch@fnnews.com 김만기 기자

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