알츠하이머, 파킨슨병의 공통적인 원인 현상 규명

신경퇴행성질환에서 공통적으로 나타나는 미토콘드리아 칼슘 증가 현상 규명
향후 치매와 파킨슨병 등 신경퇴행성질환의 새로운 치료제 타겟 제시 기대

파킨슨병 모델 (PD, PINK1 KO)과 알츠하이머모델 (PAR-1)에서 나타나는 미토콘드리아 칼슘 증가 현상 및 화합물의 억제효과.

미토콘드리아 칼슘을 측정하는 녹색형광 (Mito-Ca2+, mito-GCaMP)을 통해, PD (A)와 AD 모델 (B)에서 미토콘드리아 칼슘이 증가됨을 확인하였으며, Ru360이나 2-APB와 같은 칼슘채널 차단제를 통해 미토콘드리아 칼슘이 억제됨을 확인.

국내연구진이 알츠하이머병과 파킨슨병 등과 같은 신경퇴행성질환에서 소포체와 미토콘드리아 상호작용에 의한 미토콘드리아의 과도한 칼슘증가 현상이 질병 원인의 공통된 현상임을 규명했다.

향후 미토콘드리아 칼슘 항상성 조절을 통한 신경퇴행성질환 치료제 개발에 이러한 세포소기관 상호작용 조절인자가 새로운 표적으로 활용될 것으로 기대된다.

한국생명공학연구원 위해요소감지BNT연구단 이규선 박사와 이성수 박사가 스탠포드 의과대학과 공동 수행한 이번 연구는 미래창조과학부와 한국연구재단이 추진하는 바이오의료기술개발사업의 지원으로 수행되었고, 미국국립과학원보 9월 5일자 온라인 판에 게재됐다.

세포내 대표적 세포소기관인 미토콘드리아는 영양분으로 흡수된 포도당으로부터 해당 과정과 산화적 인산화 과정을 통해 세포의 주요 에너지원인 ATP를 생성하는 세포내 발전소와 같은 역할을 수행한다.

ATP(아데노신삼인산는 고에너지 인산결합을 가지고 있는 생체 에너지원으로, ATP에서 인산기가 떨어져 ADP (아데노신이인산)로 전환되는 과정에서 방출되는 7.3kcal/mol의 에너지를 생체반응 및 신진대사에 사용한다. 생체 내에서는 포도당 1분자 당 38개의 ATP를 만들어 낼수 있다.

또 미토콘드리아는 세포내 칼슘 농도 항상성에 관여하는 세포소기관으로, 세포내 칼슘의 주요 저장고인 소포체(endoplasmic reticulum)와 상호작용을 통해 칼슘을 흡수하여 세포 에너지 대사 활성 및 세포사멸을 조절한다.

특히, 신경세포는 복잡한 신경망 내에서 기능을 유지하기 위해 많은 양의 에너지를 필요로 하며, 노화에 따라 나타나는 미토콘드리아의 기능저하와 손상된 미토콘드리아의 증가는 신경세포사멸 및 뇌손상을 촉진해 장기간에 걸친 기억 손상과 운동조절 기능 이상과 같은 증상이 나타나는 알츠하이머병이나 파킨슨병으로 발전하게 된다.

따라서, 노화에 따른 미토콘드리아의 기능이상의 원인규명과 손상된 미토콘드리아를 회복에 관련된 연구가 주목받고 있으며, 특히 세포소기관 간의 상호 작용에 의한 미토콘드리아의 칼슘 항상성 조절 기전에 대한 관심이 증가하고 있다.

본 연구팀은 파킨슨병 및 알츠하이머병의 초파리 동물모델에서 소포체와 미토콘드리아의 접촉면이 증가되어 있으며, 이로 인해 미토콘드리아 내로 과도한 칼슘이 흡수되어 신경세포 사멸이 유도되는 것을 확인하였으며, 이때 미토콘드리아에 존재하는 Miro단백질과 다양한 칼슘이동채널 단백질이 관여하는 것을 규명했다.

Miro(mitochondrial Rho GTPase)는 미토콘드리아 외막에 존재하는 단백질로 세포골격을 따라 미토콘드리아의 세포내 이동을 조절하는 단백질로 알려져 있다.

연구팀은 실험을 통해 파킨슨병의 원인유전자인 PINK1 돌연변이 초파리에서 미토콘드리아 칼슘의 증가로 인해 뇌에서 도파민 신경세포의 숫자가 현저하게 감소됨을 확인했으며, 미토콘드리아 칼슘채널을 억제하는 화합물을 처리할 때, 신경세포사멸이 지연되는 것을 확인했다.

또 알츠하이머병 초파리 모델에서도 과도한 미토콘드리아 칼슘흡수를 억제할 때 표현형이 회복되는 것을 확인되었으며, 신경퇴행성질환에서 공통적으로 나타나는 미토콘드리아와 소포체간의 접촉면을 증가와 과도한 미토콘드리아 칼슘 흡수를 억제할 경우, 알츠하이머와 파킨슨병에서 나타나는 신경세포기능 이상을 회복시킬 수 있는 것이 확인되었다.

최근 본 공동연구팀은 Miro 단백질이 줄기세포 및 암세포에서의 미토콘드리아의 칼슘 항상성 조절에도 중요한 기능을 수행하는 것을 보고한 바 있으며, 본 연구를 통해 미토콘드리아 칼슘 항상성의 붕괴는 신경퇴행성질환을 포함한 암, 대사질환, 근골격계질환 등 다양한질환의 공통적인 원인이 될 수 있음을 시사하고 있다.

이 연구의 제1저자인 이규선 박사는 “이번 연구의 성과는 신경퇴행성질환을 효과적으로 치료하기 위해서는 미토콘드리아의 칼슘 항상성을 조절하는 것이 중요하다는 사실을 밝힌 것”이라며, “세포소기관의 상호작용과 미토콘드리아 칼슘 조절에 연관된 다양한 칼슘 조절 인자들을 동시에 표적으로 하는 신약 개발은 효율적인 신경퇴행성질환의 치료제뿐만 아니라 암, 염증 질환, 대사질환 및 노인성 관련 질환 등의 치료제 개발에도 폭넓게 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 밝혔다.

seokjang@fnnews.com 조석장 기자

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