위장 질환 예방·치료 가능한 장내 미생물 메커니즘 규명

공생 미생물 ‘락토바실러스’, 위 內 주세포 증식 억제하는 단쇄 지방산 생성해

장내 미생물 활용해 위 질환 치료전략 개발 기대

[이데일리 이순용 기자] 장내 미생물이 위에 존재하는 주세포의 특성을 조절하는 기전이 밝혀졌다.

연세대 의대 의생명과학부 남기택 교수와 정행등 박사 연구팀은 위에 존재하는 미생물이 대사물질 생성을 통해 성체줄기세포 역할을 하는 주세포의 증식 능력을 조절할 수 있다고 7일 밝혔다. 이번 연구 결과는 셀 프레스(Cell Press)가 발행하는 저널 ‘디벨롭멘탈 셀(Developmental Cell)에 게재됐다.

위의 점막은 강한 산성의 환경으로 여러 기능을 하는 세포들이 기저부에서부터 상부쪽으로 차곡차곡 쌓여져 있다. 위 점막의 기저부에 존재하는 주세포는 항상성 조건(정상상태)에서 세포증식을 하지 않는 정지 상태를 유지한다. 이들은 위 조직에서 예비 줄기세포로도 기능하며, 점막 손상 후 재생 과정에서 중요한 역할을 한다.

미생물은 우리 몸의 면역체계와 세포 항상성 등과 관련이 깊고, 최근에는 신경발달 및 뇌 기능과도 연계되어 있다는 연구 결과들이 나오며 인간의 정상적인 신체기능에 필수적 요소로 강조되고 있다. 위는 강한 산성 환경이지만 다양한 공생 미생물을 보유하고 있다. 위에 존재하며 줄기세포 역할을 하는 주세포의 상피세포와 장내 미생물 간 상호작용은 항상성을 유지하는 데 필수적이다.

하지만 미생물과 관련한 연구는 소장, 대장 등 상대적으로 미생물이 더 많이 존재하는 장기에 집중돼 있어 비교적 미생물이 적게 존재하고 강한 산성 환경을 가진 위에 대한 연구는 부족한 상황이다.

연구팀은 미생물이 위의 주세포 특성을 조절하는 기전을 확인하고자 무균 마우스와 미생물이 정상적으로 존재하는 일반 마우스의 유전체 분석을 진행했다.

설명) 붉은색(GIF)과 초록색(BrdU) 염색성이 같이 나타나는 부분이 주세포를 나타내며, 관찰 기간이 길어질수록 그림 왼쪽 일반마우스(SPF)에 비해 오른쪽 무균 마우스(GF)에서 주세포의 증가가 위 점막의 기저부에서 뚜렷하게 나타났다.

그 결과, 관찰 기간이 길어질수록 무균 마우스에서 주세포의 수가 일반 마우스와 비교해 급격히 증가하는 것을 확인했다. 유전체 분석 결과를 심도있게 확인하기 위해 면역염색, 핵산 유사체 라벨링 기법 등을 이용해 추가 실험을 진행했고, 일반 마우스에서 미생물에 의해 성체줄기세포 역할을 하는 주세포가 증식하는 것을 관찰했다. 일반적으로 주세포는 항상성 조건에서 증식하지 않으며, 세포 손상 시 활발하게 증식해 예비 줄기세포 역할을 하는 것으로 알려져 있다.

위장 내 미생물에 의한 주세포 증식 과정 모식도(위 내 존재하는 공생 미생물이 부티레이트를 생성해 분비함으로써 주세포의 증식 능력을 조절한다).

또한 연구팀은 산성 상태인 일반 마우스 모델의 위에서 약 200종의 미생물이 존재하는 것을 확인하고, 발견한 미생물을 대상으로 유전체 분석과 대사체 분석을 진행했다. 분석 결과, 미생물군에서 유래한 단쇄 지방산(SCFA)이 마우스에서 주세포의 증식을 억제한다는 것을 확인했다. 특히, 공생 미생물 중 락토바실러스(Lactobacillus intestinalis)가 단쇄 지방산의 일종인 부티레이트(butyrate)를 생성할 수 있는 미생물 종임을 밝혀냈다.

위 결과를 바탕으로 연구팀은 새롭게 정립한 주세포 유래 오가노이드를 이용해 생체 외 실험과 무균 마우스 모델 이식 실험에서도 부티레이트를 생성하는 락토바실러스가 마우스 모델에서 주세포 증식을 조절할 수 있다는 것을 확인했다.

남기택 교수는 “장내 미생물이 위 주세포의 특성을 조절하는 기전을 확인하며 위의 항상성 유지 메커니즘을 이해하는 데 중요한 단서를 제시했다”면서 “이번 연구 결과가 위 질환의 잠재적인 치료 전략 개발에 기여할 수 있을 것이라 기대한다”고 말했다.

이번 연구는 한국연구재단의 중견연구자지원사업, 원천기술개발사업 및 세종과학펠로우십의 지원을 받아 진행됐으며, 연구 결과를 바탕으로 한 특허 또한 출원했다.