마이크로RNA 만드는 '다이서' 원리 밝혔다…RNA치료제 새 가능성

김빛내리 IBS 단장팀, 다이서 원리·구조 규명한 연구 2건 '네이처' 발표

miRNA 생성 과정 마지막 퍼즐 맞춰…RNA 간섭 활용 치료제 개발 기대

"'생명과학계 최대 난제 중 하나 풀었다…암과 다이서 연관성도 밝혀"

김빛내리 IBS RNA 연구단 단장 [IBS 제공. 재판매 및 DB 금지]

(서울=연합뉴스) 조승한 기자 = 국내 연구진이 모든 생명 현상의 기본인 마이크로RNA(miRNA)를 만드는 데 관여하는 단백질 '다이서(DICER)'의 핵심 작동 원리와 3차원 구조를 처음으로 밝혀냈다.

miRNA 생성 원리에 더 명확하게 다가가면서 암과 같은 질병의 원인을 밝히고 나아가 RNA 기반 치료제 개발에도 속도가 날 것으로 기대된다.

RNA 치료제는 다른 유전자 치료제와 달리 모든 유전자를 대상으로 적용할 수 있고 서열만 알면 빠르게 제작할 수 있는 데다 안전성도 높은 것으로 알려져 각종 난치병을 정복할 희망으로 지목된다.

기초과학연구원(IBS) RNA 연구단 김빛내리 단장(서울대학교 생명과학부 석좌교수) 연구팀은 다이서의 원리와 구조를 밝힌 두 연구 결과를 23일 국제학술지 '네이처'에 동시에 발표했다.

다이서는 도끼 모양으로 생긴 크기 10nm의 단백질로 RNA 절단 효소 중 하나다. RNA는 DNA와 함께 핵산을 구성하는 물질로 체세포 내에 포함된 다양한 단백질 형성의 촉매 역할을 한다.

miRNA는 핵산을 이루는 단위체인 뉴클레오타이드 약 22개로 구성된 작은 RNA다. 단백질을 만드는 메신저RNA(mRNA)와 결합해 mRNA를 분해함으로써 특정 유전자 발현을 선택적으로 막아 발현과정을 조절한다.

이를 통해 세포 증식과 분화, 면역 반응, 노화와 질병에 이르기까지 생명 현상의 모든 과정에 직간접적으로 영향을 미친다.

마이크로RNA의 생성 경로 마이크로RNA의 전사체는 핵 내에서 드로셔에 의해 1차적으로 절단되고 이렇게 이후 다이서를 통해 2차 절단된다. [기초과학연구원 제공. 재판매 및 DB 금지]

miRNA는 인간 몸에 수백 종 존재하는데, 기다란 핵산인 miRNA 전구체라는 재료를 절단효소인 '드로셔(DROSHA)'와 다이서로 순차적으로 잘라내 만들어진다.

이중 다이서는 드로셔가 절단한 miRNA 전구체의 끝부분을 인식하고 자로 특정 거리를 재듯 정확히 잘라내는 역할을 하는 것으로 알려져 왔으나, 자세한 원리는 베일에 싸여 있었다. 전구체는 화학 반응에 참여하는 물질을 칭한다.

이번에 연구팀은 '대규모 병렬 분석법'이라는 새 기법을 도입해 다이서의 절단 원리를 밝혀냈다.

이 기법은 RNA를 이루는 네 가지 염기가 무작위로 구성된 miRNA 전구체를 100만 종 이상 합성하고, 이 전구체들을 다이서로 한꺼번에 자르도록 한 뒤 어떤 염기서열이 있을 때 다이서가 전구체를 절단하는지 확인하는 방법이다.

이를 통해 연구팀은 다이서가 절단 위치를 결정하는 데 필요한 염기서열이 있음을 확인하고 이를 'GYM 서열'이라 이름 붙였다.

다이서가 전구체 끝부분을 인지하는 것뿐 아니라 내부 서열도 인지해 스스로 절단 위치를 결정하는 것을 확인한 것이다.

연구팀은 노성훈 서울대학교 생명과학부 교수팀과 공동으로 GYM 서열을 활용해 인간 다이서가 miRNA 전구체를 자르는 순간의 3차원 구조를 초저온전자현미경(cryo-EM)으로 포착하는 데도 성공했다.

다이서의 활성화 상태 구조와 miRNA GYM 서열 [기초과학연구원 제공. 재판매 및 DB 금지]

다이서는 도끼와 비슷한 모양으로 크기가 10nm(나노미터·1㎚는 10억분의 1m)에 불과한데, 단백질 기능과 연관된 3차원 구조 파악은 다이서 연구가 본격화된 2000년대 이후 생명과학계 최대 난제 중 하나로 여겨져 왔다.

이번에 구조를 정확히 봄으로써 다이서가 어떻게 miRNA 전구체를 인지하는지, 어떤 서열이 다이서와 결합하는 데 중요한지도 밝혀냈다고 연구팀은 설명했다.

연구팀은 다이서 원리와 GYM 서열을 발견함으로써 단백질을 만들거나 RNA 치료제 개발에도 도움을 줄 것으로 기대했다.

인공 RNA를 만들어 특정 mRNA를 선택적으로 분해해 단백질 합성을 막는 RNA 치료기술인 'RNA 간섭'에 GYM 서열을 적용하면 간섭 현상의 효율을 크게 높일 수 있기 때문이다.

또 GYM 서열을 사용하면 세포 내에서 정확한 miRNA를 다량 생산해 유전자를 효과적으로 제어할 수 있을 것으로 연구팀은 전망했다.

여기에 연구팀은 일부 암 환자들이 다이서 특정 부분에 돌연변이가 발생하면서 miRNA 전구체를 제대로 인지하지 못해 miRNA를 만드는 데 문제가 생기는 것도 알아내 암과 다이서의 연관 가능성도 밝혔다.

김 단장은 "miRNA 생성과정을 이해하면 질병의 발병 원인을 파악하는 데 도움이 되고, RNA 간섭 효율을 높여 유전자 치료기술을 발전시킬 수 있다"고 말했다.

이어 "RNA 치료제는 이론적으로 다른 플랫폼과 달리 모든 유전자를 목표로 삼을 수 있고 서열만 알면 신속하게 디자인할 수 있다"며 "생산도 쉽고 안전성이 보장된다는 점에서 유망하다"고 말했다.

앞서 김 단장 연구팀은 2015년 드로셔의 원리와 그 구조를 처음 밝혀내 국제학술지 '셀'에 발표한 데 이어 이번 연구를 통해 miRNA 생성 과정의 원리를 상당 부분 밝혀냈다.

연구팀은 향후 miRNA가 mRNA를 분해하기 위해 결합해야 하는 단백질 '아고넛'과 상호작용하는 과정을 분석한다는 계획이다.

김 단장은 "이번 결과는 장기간 연속성 있게 연구할 수 있는 환경이 주어진 덕분에 가능했던 것"이라며 "miRNA 생성과정에 대한 이해를 한층 확장하고 국제적인 경쟁력을 이어갈 수 있게 되었다"고 말했다.

shjo@yna.co.kr

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