국내 연구진, 장내 염증반응 억제하는 새로운 기전 규명

염증성 장질환의 새로운 치료제 개발 가능성 열어

[이데일리 이연호 기자] 국내 연구진이 장내 염증반응을 억제하는 새로운 기전을 규명했다.

장내에서의 RORa 생리적 기전 규명.
장내 염증반응을 유도했을 때 RORa는 염증반응에 중요한 역할을 담당하는 NFκB의 전사조절 기전을 억제함으로써 장내 염증반응을 제어하고 그 결과 장내 세포/조직의 상처부위 회복을 조절할 수 있음을 확인했다. 그림=한국연구재단.한국연구재단은 백성희 서울대 교수·황성순 연세대 교수·박대찬 아주대 교수 연구팀이 염증성 장질환 생쥐 모델에서 핵수용체에 의해 장내 염증을 제어하는 새로운 기전을 밝혀내 궤양성 대장염 및 크론병 등 염증성 장질환의 새로운 치료제 개발에 실마리를 마련했다고 17일 밝혔다.

핵수용체(Nuclear Receptor)는 세포 내에서 스테로이드 호르몬 등과 결합한 뒤 DNA에 직접 결합해 유전자의 발현을 조절하는 단백질이다.

염증성 장질환은 대장 등에 생긴 비정상적인 만성 염증이 호전과 재발을 반복하는 질환으로 심한 경우에는 장이 막히거나 천공이 생길 수 있다.

염증성 장질환의 원인은 유전적, 면역학적 이상 등으로 추정할 뿐 정확한 원인과 완치 방법이 밝혀지지 않았다. 궤양성 대장염은 그동안 30~40대에서 자주 발생하는 것으로 알려졌지만 최근에는 20대 환자도 크게 늘었다.

염증성 장질환의 치료를 위한 새로운 접근 방법이 요구된다. 고아 핵수용체 중 RORa(알오알 알파)는 암 발생 및 지방간을 억제하는 역할로 많이 알려져 왔으나 염증반응 제어기전에서의 기능은 정확히 규명되지 않고 있었다. 연구팀은 장 특이적 RORa 결핍 생쥐모델을 제작해 장내 염증반응과 RORa의 생리적 기전을 새롭게 규명하고자 했다. 리간드가 알려져 있지 않은 핵수용체를 고아 핵수용체라고 하며 이런 고아 핵수용체 중 RORa는 소뇌의 발달 과정과 생체 리듬을 조절하거나 암 발생 및 지방간을 억제하는 역할을 한다.

장내 염증을 유도하기 위해 정상 생쥐와 장 특이적 RORa 유전자 결핍 생쥐에 덱스트란 화합물을 먹여 본 결과 결핍 생쥐가 정상 생쥐에 비해 장내 염증이 더 심하게 유도되는 결과를 확인했다. 더욱이 장내 염증반응을 지속적으로 유도했을 때 장 특이적 RORa 유전자 결핍 생쥐의 생존율이 정상 생쥐에 비해 심하게 감소하는 것을 확인했다.

또 연구팀은 장에서 RORa가 염증반응을 조절하는 기전을 연구하기 위해 생쥐의 장내 상피조직을 적출해 RNA를 분석했다. 그 결과 RORa가 염증반응 촉진 유전자(이하 NFkB)를 억제하는 역할을 하고 있음을 확인했다.

즉 장내 염증반응이 일어나면 RORa가 NFkB의 과도한 활성을 막아 염증반응을 억제하고 상처가 난 세포 및 조직을 회복시켜 장내 항상성을 유지하게 되는 것이다.

이번 연구는 RORa가 NFkB의 활성화를 억제해 장에서의 염증반응을 막고 상처 부위의 회복을 촉진함으로써 염증성 장질환 새 치료제 개발의 가능성을 제시했다.

과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구자지원사업, 기초연구사업(개인연구) 지원으로 수행됐으며 미국국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences)에 10월 1일자로 게재됐다.