기초지원硏, ‘당뇨병·치매’ 치료 새 패러다임 제시

- 인슐린 생성 책임지는 새로운 ‘세포 내 소기관’ 첫 규명

이번 연구결과가 게재된 국제학술지 ‘Nature Cell Biology’ 11월 11일 표지.[KBSI 제공]

[헤럴드경제 국내 연구진이 인슐린이 제대로 만들어지도록 돕는 새로운 세포 내 단백질 품질관리 원리를 세계 최초로 밝혀냈다. 이번 연구는 인슐린 생성 과정에 대한 이해를 넓혔을 뿐만 아니라, 단백질 오접힘으로 발생하는 다양한 난치질환의 치료 전략 개발에 새로운 기반을 제시했다는 점에서 중요한 의미를 지닌다.

한국기초과학지원연구원(KBSI) 첨단바이오의약연구부 이영호 박사 연구팀은 일본 도호쿠대학교, 도쿠시마대학교, 영국 캠브리지대학교 등과의 국제 공동연구를 통해, 단백질 이황화결합(disulfide bond) 형성을 돕는 단백질 PDIA6가 칼슘(Ca2⁺) 농도 변화에 따라 액액상분리를 일으킨다는 사실을 세계 최초로 규명했다.

연구진은 PDIA6가 상분리를 통해 응축체를 형성하면, 상분리된 자가 집합체가 프로인슐린이 응집되지 않고 올바른 3차원 구조로 접히도록 하는 ‘품질관리 과립’으로 작동한다는 점을 밝혔다.

그동안 PDIA6는 단독으로 단백질 접힘을 보조한다고 알려져 있었으나, 이번 연구는 이러한 기존 개념을 넘어PDIA6가 칼슘 이온과 정전기적 상호작용을 통해 구획화된 응축체 또는 자가 조립체로 존재하며 기능한다고 밝혔다. PDIA6 집합체 내부에서는 프로인슐린의 응집이 저해되고, 이황화결합 형성과 산화적 접힘이 촉진된다는 사실이 규명됐다. 이는 인슐린의 단백질 항상성 유지와 품질관리 기전에 더불어 PDIA6의 액액상분리 현상은 생체 내 인슐린 분비에 필수적인 과정임이 증명된 것이다.

이번 연구를 수행한 한국과 일본 공동 연구진. 린유시(왼쪽부터) KBSI 박사후연구원, 마사키 오쿠무라 일본 도호쿠대학교 교수, 토모히데 사이오 일본 도쿠시마대학교 교수, 이영호 KBSI 박사. [KBSI 제공]

이번 연구에서 밝혀진 PDIA6의 액액상분리 현상은 소포체가 균질한 단일 공간이라는 기존의 통념을 뒤엎고, 단백질 생산을 위한 품질관리 기능이 실제로는 특정 미세 구역들로 구획화되어 작동한다는 새로운 개념을 제시했고, 이를 ‘단백질 품질관리 과립’으로 명명했다.

당뇨병을 비롯하여 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 등 다양한 신경퇴행성 질환은 체내에서 비정상적인 구조를 가진 단백질이 응집·축적되는 과정과 밀접하게 관련되어 있다. PDIA6 상분리 조절 메커니즘에 대한 새로운 통찰을 제공함에 따라, 단백질 응집에 의해서 발생하는 여러 가지 질환의 새로운 치료 전략 개발로 이어질 것으로 기대된다.

이영호 박사는 “이번 연구는 소포체 단백질 품질관리에서 칼슘 이온에 의해 유도되는 PDIA6 상분리가 수행하는 핵심적인 역할을 명확히 보여준다”면서 “단백질 상분리를 조절할 수 있는 화합물을 개발하여 소포체 관련 단백질 응집 질환을 극복하고 정밀 의학을 발전시키는 후속 연구를 기대한다”고 밝혔다.

한국연구재단 지원으로 수행된 이번 연구결과는 국제학술지 ‘Nature Cell Biology’에 11월 11일 게재됐다.