암세포의 스트레스 방어체계 무너뜨려 췌장암 잡는다

RNA 수식이 암세포의 ‘산화 스트레스 방어 시스템’을 조절하는 메커니즘을 밝힌 개념도 연세대 제공

과학기술의 발달로 많은 질병이 정복되고 있지만, 암은 여전히 극복되지 못하고 있다. 특히 췌장암은 진단 후 평균 생존 기간이 짧고 항암제에 대한 저항성이 강하며 재발도 잦아 예후가 극히 불량한 난치성 암으로 꼽힌다. 국내 연구진이 췌장암 세포가 대사 재프로그래밍과 항산화 시스템을 이용해 강한 산화 스트레스 환경에서도 살아남는다는 사실을 밝혀내 주목받고 있다.

연세대 생화학과 연구팀은 RNA에 붙는 화학적 표지인 m6A라는 물질이 전사인자 HNF-1B를 조절함으로써 암세포의 항산화 능력과 생존을 유지하는 핵심 역할을 한다는 점을 규명했다고 16일 밝혔다. 이번 연구 결과는 생명과학 분야 국제 학술지 ‘핵산 연구(Nucleic Acids Research)’에 실렸다.

전사인자는 많은 유전자의 발현을 한꺼번에 조절하는 핵심 단백질이지만, 구조적으로 약물이 결합할 지점이 뚜렷하지 않아 직접 표적화하기 어렵다. 이에 연구팀은 전사인자가 아니라 전사인자를 만드는 RNA 단계에 주목했다.

연구 결과 RNA에 붙은 작은 화학적 표지가 전사인자 HNF1B의 발현을 지탱하고 있다는 사실을 확인했다. 연구팀은 METTL3 유전자를 제거하거나 기능을 억제해 m6A 표지를 줄였을 때 어떤 변화가 일어나는지 분석했다. 그 결과 HNF1B가 조절하는 글루타치온 대사가 약화하면서 암세포의 항산화 능력이 급격히 떨어지는 현상을 발견했다.

글루타치온은 세포가 활성산소로부터 자신을 보호하는 대표적인 항산화 물질이다. m6A가 감소하면 환원형 글루타치온은 줄고 산화형은 늘어나면서 산화·환원 균형이 깨지고 암세포 내부에 산화 스트레스가 축적된다. 그 결과 암세포는 산화 스트레스에 취약해지고 세포 사멸로 이어질 가능성이 커진다는 점도 확인했다.

연구팀은 HNF1B의 기능을 직접 낮췄을 때도 m6A 감소와 유사한 산화 스트레스 증가와 세포 사멸이 유도되는지 실험했다. 그 결과 똑같은 현상이 췌장암뿐 아니라 여러 암종의 세포에서 공통으로 관찰됐다. 연구팀은 HNF1B가 특정 암에 국한되지 않고 암세포의 산화 스트레스 방어를 조절하는 핵심 전사인자로 작동할 가능성을 보여주는 것이라고 설명했다. 실제로 동물 모델 실험에서도 METTL3이나 HNF1B 기능이 억제된 종양은 성장이 둔화하고 산화적 손상 지표가 증가하는 경향을 보였다.

연구를 이끈 노재석 교수는 “이번 연구는 RNA에 붙는 작은 화학적 표지가 암세포의 생존 전략을 어떻게 지탱하는지를 보여준다”며 “암세포가 의존하는 산화 스트레스 방어 체계를 무너뜨리는 방식의 새로운 치료법 개발에 도움을 줄 수 있을 것”이라고 말했다.

유용하 과학전문기자

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