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14일 서울 광화문 프레스센터에서 열린 ’페니트리움 류마티스 관절염 연구 결과 발표회’ 기자회견장에서 조원동 현대ADM 회장(맨 오른쪽부터)과 조원동 현대ADM바이오 대표, 최진호 단국대 석좌교수가 기자들의 질문에 답하고 있다. 현대바이오사이언스와 현대ADM바이오 이날 신약 후보 페니트리움(Penetrium™)의 전임상 연구 결과를 발표하면서 자가면역질환의 발병 원인이 ‘면역계 이상’이 아니라 ‘ECM(세포외기질)과 TME(조직 미세환경)의 병적 경직’이라고 밝혔다. 김보근 선임기자 tree21@hani.co.kr |
국내 바이오회사 중에서 드물게 신약개발에 매진하고 있는 현대바이오사이언스와 자회사인 현대ADM바이오가 자가면역질환의 발병 원인이 ‘면역계 이상’이 아니라 ‘ECM(세포외기질)과 TME(조직 미세환경)의 병적 경직’임을 실험적으로 입증했다. 두 회사는 14일 서울 광화문 프레스센터에서 기자회견을 열고 신약 후보 페니트리움(Penetrium™)의 전임상 연구 결과를 발표하는 자리에서 이러한 새로운 사실이 밝혀졌다고 말했다.
자가면역 질환은 세균·바이러스·이물질 등 외부 침입자로부터 내 몸을 지켜주어야 할 면역세포가 자신의 몸을 공격하는 병으로 알려져 있었다. 하지만 이번 연구는 자가면역질환의 본질이 면역세포가 지나치게 활성화된 데 따른 것이 아니라, ‘세포 주변 구조물의 비정상화로 인한 신호 왜곡’이라는 사실을 규명했다는 점에서 의미가 있다. ‘세포 주변 구조물의 비정상화’란 ECM과 TME의 병적 경직과 관련된 것이다.
ECM은 섬유성 단백질 등 조직 내에서 세포를 물리적으로 지지하고 생화학적·기계적 신호를 제공하는 비세포성 물질들이다. TME는 ECM이 세포와 상호작용하는 환경을 가리킨다. 이번 연구에서는 ECM과 TME가 병적 경직을 일으키면서 치료약이 제대로 세포에 침투하지 못하는 것을 자가면역질환의 주요한 원인으로 지적했다.
자가면역질환의 이런 발병 원인은 두 회사가 지속적으로 강조해온 가짜내성(pseudo-resistance) 메커니즘과 정확히 일치한다. 가짜내성은 약물 자체의 문제가 아닌 ECM의 병적 경직화에 의해 약물과 면역세포의 접근이 차단되는 현상을 말한다. 현대바이오사이언스는 “류마티스도 결국 암과 같은 가짜내성(pseudo-resistance)의 구조적 질환임이 확인됐다”고 밝혔다.
자가면역 CRO 프리클리나, 구조 병리 검증 주도
이번 연구는 자가면역질환 전문 임상시험수탁기관(CRO)인 프리클리나가 주관해 수행됐다. 프리클리나는 류마티스 관절염(CAIA) 모델과 다발성경화증(EAE) 모델을 이용해 ECM 경직도, 전환성장인자-β1(TGF-β1) 발현, 면역세포 침윤 등 3대 정량 지표를 비교 분석했다.
그 결과, Penetrium™은 동일 용량·동일 조건에서 관절(말초조직)과 중추신경계(뇌·척수) 모두에서 조직 복원과 염증 억제 효과를 보였다. 연구진은 “장기와 관계없이 동일한 기전이 재현된 것은 자가면역질환이 구조적 병이라는 근거”라고 설명했다.
류마티스 관절염 모델, “면역억제 없이 관해 도달”
Penetrium™ 단독 투여군은 염증지수가 63%가 줄었고, ECM 경직 완화도 64%에 이르렀다. 또 TGF-β1 발현도 52%의 감소를 보였다. 1차 치료제 메토트렉세이트(MTX)와 병용했을 때는 전임상에 사용한 생쥐 6마리 중 4마리에서 완전 관해(remission)가 관찰됐다. 투약 9일 만에 효과가 나타났으며, 용량을 많이 투여할수록 효과가 높아지는 ‘용량 의존성’도 명확히 확인됐다.
주목할 점은 이런 성과를 내는 과정이 면역억제를 유도하는 방식이 아니라 ECM을 복원하는 방식으로 이루어졌다는 점이다. 연구진은 “Penetrium™은 면역억제를 유도하지 않고 ECM을 복원해 자가면역 루프가 스스로 종료되는 현상을 보였다”고 설명했다. 이는 면역조절제가 아닌 ‘구조 복원형 약물로서의 작용기전’을 뒷받침하는 결과다.
다발성경화증 모델, “BBB 통과 후 신경 ECM 복원”
이날 기자회견에서는 예정에 없던 다발성경화증(EAE) 연구결과도 함께 공개됐다. 다발성경화증은 중추신경계(뇌, 척수, 시신경)의 수초(신경세포를 감싸는 절연물질)가 손상되는 만성 자가면역 질환이다. 연구진에 따르면 Penetrium™이 혈뇌장벽(BBB)을 통과해 신경 ECM의 섬유화(glial scar)를 복원했다. 단독 투여군에서는 염증 점수가 49% 개선되었으며, 다발성경화증 경구용 치료제인 오자니모드(Ozanimod) 병용 투여군에서는 대조군(3.08점) 대비 62% 개선(1.17점)됨으로써 정상 수준의 기능 회복을 보였다.
이는 동일 약물이 말초조직과 중추신경 모두에서 동일한 효능을 보인 첫 사례다. 연구팀은 “Penetrium™은 면역억제제가 아닌 약물로서 BBB를 투과해 신경면역 루프를 복원한 최초의 후보물질”이라고 밝혔다.
암·자가면역·신경질환을 잇는 공통 병리축
연구진은 암의 암연관섬유아세포(cancer-associated fibroblast, CAF), 류마티스의 활막섬유세포(FLS), 다발성경화증의 교세포(astrocyte)가 모두 ECM의 병적 경직을 유발해 약물과 면역세포의 접근을 막는다는 점을 확인했다고 밝혔다.
이 현상이 바로 ‘가짜내성(pseudo-resistance)’으로, 유전자 내성처럼 보이지만 실제로는 ECM이 물리적 장벽을 형성해 약물 작용을 차단하는 구조다. Penetrium™은 이 구조적 병리를 복원해 면역세포가 다시 작동할 수 있는 환경을 만든다.
최진호 단국대 석좌교수는 “면역은 병의 주체가 아니라 ECM의 희생자이며, Penetrium™은 면역을 억제하는 것이 아니라 면역의 질서를 되찾게 하는 약물”이라고 말했다.
4개 질환, ECM 병리 대표 모델로 선정
현대ADM은 이번 발표에서 류마티스(관절), 다발성경화증(신경), 건선(피부), 크론병(소화기관) 등 4개의 자가면역질환을 ECM 병리 대표 질환군으로 제시했다. 이들은 발병 부위는 다르지만, ECM의 경직과 섬유화가 공통된 병리 구조로 작용하는 질병이다.
연구진은 “Penetrium™의 효능이 이 네 질환에서 재현된다면, 이는 자가면역질환의 100여 개 적응증을 통합적으로 접근할 수 있는 구조적 치료 패러다임으로 확장될 것”이라고 설명했다.
보스턴에서 공개될 ‘ECM 복원 패러다임’
Penetrium™은 동일 제형으로 코로나19 임상 2상에서 안전성이 확인되었고, 전립선암 적응증으로 FDA 임상 1상 승인을 받은 상태다.
현대ADM은 자가면역 적응증으로의 임상 확장을 위해 미 식품의약국(FDA)의 ‘패스트 트랙 및 브레이크스루 데지그네이션(Breakthrough Designation) 신청을 추진 중이다. 두 제도는 모두 FDA가 심각한 질병에 대해 기존 치료법보다 현저히 개선된 효능을 보이는 신약 개발을 촉진하기 위해 도입한 제도다.
회사는 이와 함께 오는 10월22일부터 26일까지 미국 보스턴에서 열리는 AACR–NCI–EORTC 국제학회에서 류마티스·다발성경화증·건선·크론병 4개 자가면역질환의 전임상 결과를 초록 발표 형식으로 공개할 예정이다. AACR–NCI–EORTC 국제학회는 미국암학회(AACR), 미국국립암연구소(NCI), 유럽 암 연구 및 치료기구(EORTC)가 공동으로 주관하는 항암 연구 분야의 국제 학술대회다.
조원동 현대ADM 회장은 “Penetrium™은 억제 중심의 면역치료 패러다임을 복원 중심의 ECM 의학으로 전환시키는 출발점”이라며 “암, 자가면역, 신경질환을 하나의 병리 구조로 연결하는 치료 플랫폼으로 발전시킬 것”이라고 말했다.
김보근 선임기자 tree21@hani.co.kr
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