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UNIST, 인공 간 칩으로 유방암 전이 과정 규명...췌장암·대장암도 밝힐 것

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바이오메디컬공학과 조윤경 교수팀, 인공 간으로 유방암 간 전이 과정 규명

인간 간온어칩 기술, 임상 샘플과 암 전이 발생 평가하는 플랫폼으로서 잠재력 보여

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조윤경 교수(좌측)과 김준영 연구원(우측) /연구진 사진=UNIST 제공

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인공 간 칩을 이용해 유방암이 간에서 전이되는 과정이 국내 연구진이 새롭게 규명했다.

유방암은 전 세계 여성들의 종양 관련 사망의 주원인으로 전이가 발생하기 전에는 유방암 환자의 5년 생존율은 99%지만 전이 후 5년 생존율의 경우 약 23%로 훨씬 낮아진다.

또한 뼈나 폐, 간, 뇌 등 신체 다양한 장기로 전이될 수 있고, 간은 다양한 장기 중에 가장 흔한 부위 중 하나다. 화학요법이나 완화 치료와 같은 현재 치료법은 임상적으로 어려움이 있으며 효능 또한 좋지 않은 경우가 많다.

인간의 특정 장기의 구조와 기능을 모방한 오간온어칩(Organ-on-a chip)은 복잡한 종양 미세 환경에 대한 연구와 약물 효능을 스크리닝하는 등 신약 개발에 있어 동물모델을 보완할 수 있는 주요한 도구로 주목받고 있다.

그동안 오간온어칩 기술을 활용해 '원발암 유래 나노 소포체의 암의 전이에 호의적인 종양 미세환경 형성에 관한 역할'을 관찰한 연구는 없었다고 한다.

울산과학기술원(UNIST) 바이로메디컬공학과의 조윤경 교수 연구팀은 '3D 간 칩(Liver-on-a-Chip)'을 이용해 암 전이 과정에서 나노소포체의 역할을 규명했다고 30일 밝혔다.

나노소포체(Extracellular Vesicle: EV)는 세포 활동에서 발생되는 30~1000nm 크기의 작은 소포체로 종양의 진행과 전이, 세포 신호 전달 등의 세포 활동에 기여하는 바가 크다는 게 밝혀져 그 중요성이 부각됐으며, 안에 다양한 단백질, 핵산, mRNA, miRNA와 같은 유전 정보가 들어있다.

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유방암의 간 전이현상과 간을 모방한 인공간칩(Liver-on-a-Chip)의 구조. (A) ‘유방암 유래 나노 소포체’가 간 내부 미세 환경을 변화시켜 암 전이가 쉽게 일어난다는 가설을 설명함
(B) 인간 간온어칩의 구조. 간온어칩으로 유방암의 간 전이 과정을 재현함
(C) 인간 간온어칩의 현미경(공초첨) 이미지. 다공성 PDMS 멤브레인(얇은 막)을 기준으로 상부에는 혈관 세포 (녹색, LSEC)가 배양되어있고, 하부에는 간 섬유아세포 (빨강, LF)와 간 세포 (노랑, Hepatocyte)가 배양되어 있다. /연구그림=UNIST 제공

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세포들은 소포체 안에 각종 단백질 정보를 담아 서로 소통하는데 암세포 역시 나노 소포체를 배출한다. 암세포에서 배출된 나노 소포체가 전이에 중요한 역할을 한다는 가설이 있었지만 복잡한 생체 내에서 이를 직접 검증하기는 어려웠다.

조 교수 연구팀은 이 가설의 검증을 위해 간세포가 배양된 칩을 이용해 유방암에서 나온 나노소체가 간의 혈관벽을 더 끈끈하게 해 유방암 씨앗이 혈관벽에 3배 이상 더 잘 달라붙게 만들었다.

나노소포체 표면의 종양성장인자가 혈관벽의 끈끈한 단백질인 '파이브로넥틴' 양을 증가시키기 때문인데, 조윤경 교수는 "장기에 암 세포가 뿌리내리기 좋은 환경이 조성돼 전이가 잘 발생한다는 '토양과 씨앗' 가설이 이번 연구로 힘을 얻게 됐다"면서 나노소포체는 이과정에 토양을 비옥하게 만드는 비료 역할을 하는 셈이라고 말했다.

김준영 UNIST 생명과학부 박사는 '장기온어칩 기술'을 나노소포체에 의한 암 전이 과정을 이해하는 데 최초로 적용했으며 간을 구성하는 다양한 세포를 함께 배양해 인체 간 조직과 유사할 뿐만 아니라 혈액을 흘려보낼 수 있어 혈액 속에 포함된 나노소포체의 역할을 제대로 이해할 수 있다고 말했다.

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유방암 유래 나노 소포체에 의해 간 혈관세포에 부착되는 유방암 세포 양이 증가함. (주황색: 간 혈관 세포, 빨간색: 유방암 세포)
(A) 대조군(나노 소포체가 없는 경우) (B) 간온어칩에 정상 유방세포로 분리된 나노소포체를 흘려준 경우 (C) 전이성 유방암 세포로 분리된 나노소포체를 흘려준 경우 /연구그림=UNIST 제공

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장기온어칩(Organ-on-a-Chip)은 미세(마이크로) 유체 칩 위에 살아있는 특정 장기를 구성하는 세포들을 배양함으로써 해당 장기의 기능과 역학적, 생리적 세포 반응을 모방하는 기술이다.

유방암 외에도 간 전이가 잘 발생하는 암, 간 전이가 발생하지 않는 암, 건강한 사람의 나노소포체 등을 대조군으로써 이와 같은 사실을 구체적으로 입증했다고 밝혔다.

간 전이가 잘 발생하는 췌장암 유래 나노소포체는 유방암 유래 나노소포체와 동일한 효과를 보였으며, 간 전이가 발생한 유방암 환자는 간 전이가 발생하지 않는 유방암 환자나 정상인 보다 나노소포체의 종양성장인자 발현양이 많았다.

연구팀은 이것은 나노소포체의 종양성장인자 발현과 순환종양세포의 접착 수 증가 간 연관성을 보여준다고 설명했다.

조윤경 교수는 "유방암의 간 전이 과정에 대한 이해를 바탕으로 간 전이 빈도가 높은 췌장암, 대장암 등의 전이 과정도 밝혀낼 수 있을 것"이라며 "간은 전이암 발생빈도가 매우 높고, 전이 암 발생 시 사망률이 급격히 증가한다는 점을 고려한다면 이번 연구의 의미가 크다"고 밝혔다.

인간 간온어칩 기술은 임상 샘플과 암 전이 발생을 평가하는 플랫폼으로서 잠재력을 보였으며, 원발암 유래 수용성 인자, 종양 미세환경, 혈중 순환 종양 세포 간의 상호 작용을 설명할 수 있는 가능성을 제시했다고 한다.

해당 연구는 아산병원의 이희진 교수 연구팀과 함께 진행됐으며, 기초과학연구원)IBS) 및 한국연구재단의 지원을 받아 이루어졌다. 또한 연구성과는 'ACS Nano' 표지논문으로 선정돼 논문명 'Three-Dimensional Human Liver-Chip Emulating Pre-Metastatic Niche Formation by Breast Cancer-Derived Extracellular Vesicles'로 지난 24일에 출판됐다.

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ACS Nano 표지 유방암 유래 나노소포체(큰 파란색 구)가 간의 미세환경 변화를 일으켜 유방암 세포(초록색)가 간 혈관에 잘 달라붙는다. /사진=UNIST 제공

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케미컬스 김민철 기자 (mckim@chemicalnews.co.kr)

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